Теория старения 3, старение от поперечных сшивок

Почему мы стареем (современные теории старения)

Теория старения 3, старение от поперечных сшивок

Еще в XIX в. немецкий биолог Август Вейсман высказал гипотезу о наличии некого механизма старения у животных, за что был осмеян коллегами. Тем не менее в науке постепенно накапливались факты, скорее подтверждающие эту теорию Вейсмана.

Исследования теорий старения должны стать одним из направлений национальной программы увеличения продолжительности жизни населения России. Поэтому так важно добиться государственного финансирования этих исследований.

Теории старения объясняют причины и механизмы старения. Механизмы старения проявляются в сотнях типах изменений на всех уровнях – от молекулярного до физиологического. Старение – это комплекс процессов, каждый из которых снижает сопротивляемость организма. В совокупности эти процессы могут усиливать влияние друг друга на человеческий организм.

Свободно-радикальная теория старения

Она практически одновременно была выдвинута Дэнхеном Харманом в 1956 году и Николаем Эмануэлем в 1958 году.

Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, возрастной иммунодепрессии, дисфункции мозга, катаракты, рака и некоторых других).В ходе жизнедеятельности каждой клетки через неё проходит огромное количество кислорода.

Он используется для клеточного дыхания, дающего клетке энергию. Но небольшая доля кислорода при этом уходит в паразитные соединения, обладающие огромной реакционной способностью. Их называют АФК – активные формы кислорода (хотя в их составе бывает и не только кислород).

Примерами таких веществ могут служить всем хорошо известные перекись водорода и озон. Эти два вещества, однако, относительно малоактивны и могут существовать долго. Другие же АФК несравненно агрессивней. В организме они живут лишь тысячные доли секунды. А потом вступают в реакцию с другими молекулами, повреждая их.

Они атакуют белки, липиды клеточных мембран, ДНК…В результате атак со стороны АФК повреждаются митохондрии. Накопление этих повреждений и является сутью старения.

Митохондрии – своеобразные энергетические станции внутри клетки. Они обеспечивают процесс клеточного дыхания, в результате которого выделяется энергия.

Подсчитано, что за 70 лет жизни человека организм производит около тонны радикалов кислорода. И только 2-5% вдыхаемого с воздухом кислорода превращается в его токсические радикалы. Подавляющее большинство из них нейтрализуется ферментами еще до того, как успеют повредить те или иные компоненты клетки.

На сегодня уже доказано, что здоровый организм обладает собственной мощнейшей системой антиоксидантной защиты. Однако если эта система повреждена, как у престарелых людей, не может быть сомнения, что АФК играют заметную роль в процессе старения.

Современная фармакология уже разработала антиоксиданты – препараты, которые защищают организм от действия свободных радикалов.

Теория

Этот механизм старения немного похож на воздействие свободных радикалов. Только роль агрессивных веществ здесь играют сахара, в первую очередь – всегда присутствующая в организме глюкоза. Сахара могут вступать в химическую реакцию с различными белками. При этом, естественно, функции этих белков могут нарушаться.

Но что гораздо хуже, молекулы сахаров, соединяясь с белками, обладают способностью молекулы белков между собой. Из-за этого клетки начинают хуже работать. В них накапливается клеточный мусор.Одно из проявлений такой сшивки белков – потеря тканями эластичности. Внешне наиболее заметным оказывается появление на коже морщин.

Но гораздо больший вред приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и лёгких.В принципе, у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Но этот процесс требует от организма очень больших энергозатрат.

Сегодня уже существуют лекарственные препараты, которые разбивают внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.

Теория апоптоза

Один из крупнейших современных биохимиков, академик Владимир Скулачев выдвинул свою гипотезу старения, обновив теорию Августа Вейсмана о запрограммированной смерти.
Скулачев считает, что старение – это нестолько накопление поломок в организме, ведущих к смерти, сколько запускаемая программа апоптоза (самоубийства клеток), которую в принципе можно отменить.

По мнению академика, клетки по многим причинам. Одна из основных – появление клеток. Клетки в организме к определенному органу и существуют только в соответствующем биохимическом окружении. И если вдруг какая-либо клетка случайно попадает в орган или ткань, то она быстро . Или другой пример – развитие человеческого эмбриона.

На определенной стадии у него появляется хвост, который потом исчезает. Клетки хвоста тоже .

Апоптирующая клетка отмирает очень аккуратно: она как бы сама себя разбирает на части, которые соседние клетки впоследствии используют в качестве строительного материала.

Этим апоптоз отличается от травматической гибели клеток – некроза, когда разрывается клеточная мембрана и содержимое клетки выплескивается наружу.

Последовательность структурных изменений при апоптозе (справа) и некрозе (слева):

1 – нормальная клетка;2 – начало апоптоза;3 – фрагментация апоптотической клетки;

4 – процесс активного захватывания апоптотических телец окружающими клетками;

5 – гибель внутриклеточных структур при некрозе;
6 – разрушение клеточной мембраны.

По мнению академика Скулачева, апоптоз нужен организму еще и для . Клетка, зараженная вирусом, тоже получает биохимический сигнал о самоуничтожении.
Скулачев называет это биологии – лучше умереть, чем ошибиться. А на научном языке формулируется следующим образом: во всех живых системах, начиная с внутриклеточных органелл до организма, существует система самоликвидации.

Теломерная теория старения

В 1961 году Леонард Хейфлик обнаружил замечательный эффект. Он экспериментально установил, что соматические (телесные) клетки могут делиться только ограниченное число раз. Как будто в клетках существует своего рода молекулярный счетчик. Он фиксирует, сколько делений уже сделано.

И не дает клетке делиться сверх определенного предела. Хейфлик установил, что фибробласты (основная клеточная форма соединительной ткани организма) клеток кожи делятся примерно 50 плюс-минус 10 раз, после чего останавливаются.

Пойдя еще дальше, он взял клеточные культуры, которые были заморожены после того, как клетки разделились 25 раз. Оттаяв, эти клетки продолжили делиться, пока не достигли предела в 50 делений, а затем все же погибли.

Почему это происходит? Российский ученый Алексей Оловников в 1971 году предположил, что ограниченное количество делений клетки связано с механизмом удвоения ДНК. Он устроен так, что концы линейных хромосом (теломеры) с каждым делением укорачиваются. Поэтому после некоторого количества делений (около 50) клетка больше делиться не может.

Было выяснено, что длина теломер (концевых участков) хромосом зависит от возраста человека. Чем старше человек, тем средняя длина теломер меньше. Таким образом, при каждом делении клетки ее ДНК укорачивается, что служит числа делений и, соответственно, продолжительности жизни.

Элевационная теория старения

Выдвинута и обоснована в начале 50-х годов прошлого века ленинградским ученым Владимиром Дильманом. Согласно этой теории, механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови.

В итоге увеличивается концентрация циркулирующих гормонов.

Как результат, возникают различные формы патологических состояний, в том числе характерные для старческого возраста: ожирение, диабет, атеросклероз, канкриофилия, депрессия, метаболическая имуннодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, автоиммунные заболевания и климакс.

Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти.
Другими словами, в организме, существуют большие биологические часы, которые отсчитают отпущенное ему время жизни от рождения до смерти. Эти часы в определенный момент запускают деструктивные процессы в организме, которые принято называть старением.

_____________________________________________________________

Размещенный выше материал подготовлен на основе книги Михаила Батина , вышедшей в 2007 году.

Книга на Озон.ру

  • Лекарства от старости
  • Книга
  • Михаил Батин
  • Цена: 54.00 руб.
  • Вес: 180 г
  • Аннотация (развернуть)
  • Эта книга – о дерзких мечтах, научном поиске и большой любви. Лучшие ученые в течение тысячелетий пытались понять причины старения человеческого организма. И лишь в 21 веке наука приблизилась к разгадке этой тайны, способной изменить будущее человечества.Научно-популярное издание для широкого круга читателей.Формат: 26,5 см x 29 см.
  • Эта книга – о дерзких мечтах, научном поиске и большой любви. Лучшие ученые в течение тысячелетий пытались понять причины старения человеческого организма. И лишь в 21 веке наука приблизилась к разгадке этой тайны, способной изменить будущее человечества.Научно-популярное издание для широко…

Еще почитать о теориях старения

Источник: http://sciencevsaging.org/fr/content/%D1%81%D0%B2%D0%BE%D0%B1%D0%BE%D0%B4%D0%BD%D1%8B%D0%B9--32

Теория перекрёстных сшивок

Теория старения 3, старение от поперечных сшивок

Сахара вступают в контакт с белками и сшивают их вместе с собой. Нарушается работа клетки.

Открыты в 1981 году.

Вероятный способ избавления – создание ферментов, разрушающих сшивки.

 Все белки внутри наших клеток регулярно разрушаются и воссоздаются, что в целом поддерживает их в неповрежденном состоянии. Однако некоторые из белков за пределами клеток образуются на ранних этапах жизни и потом не возобновляются. А некоторые другие возобновляются, но крайне медленно.

Эти белки-долгожители подвержены химическим реакциям во внеклеточном пространстве. К счастью, функция, которую выполняют такие белки, обычно весьма проста. Они обеспечивают тканям эластичность (стенки артерий), прозрачность (хрусталик) или высокую прочность на растягивание (связки). Поначалу случайные связи с другими молекулами почти не влияют на эти функции.

Однако со временем образуются перекрестные связи . Белки, которые могли свободно скользить друг относительно друга, сшиваются. В результате теряется эластичность тканей. Особенно это опасно для артериальной стенки, потому что потеря ее эластичности становится причиной повышенного кровяного давления.

По счастью, накапливающиеся таким образом перекрестные связи образуют множество весьма необычных для организма химических структур. Поэтому теоретически возможно создать химикаты, разрушающие перекрестные связи, но не затрагивающие полезные химические структуры организма.

И действительно, несколько лет тому назад группа химиков обнаружила такую молекулу, существенно понижающую кровяное давление. В настоящее время она тестируется на многих животных, а также на людях.

Прогресс на пути к устранению межбелковых сшивок – одной из причин старения организма

 Поперечные сшивки представляют собой повреждения, возникающие в процессе метаболизма, и потому являются обычным эффектом нормальной работы клеточной биохимии.

Различного типа гликированные молекулы, известные как конечные продукты гликирования (AGE), накапливаются между клетками и взаимодействуют с внеклеточным матриксом, связывая между собой различные его структуры.

Организация и состав этих структур наделяют ткани характерными для них свойствами, такими как эластичность (кожа и кровеносные сосуды), прочность (хрящевая и костная ткани) и т.д. Накапливающиеся в большом количестве поперечные сшивки нарушают эти свойства. Механизмы нарушения различны.

Например, поперечные сшивки мешают свободному прохождению длинных параллельных молекулярных структур друг по другу. Также имеются данные, свидетельствующие о том, что продукты гликирования приводят к повышению уровня хронического воспаления, изменяя клеточную функцию через соответствующий рецептор (RAGE). Воспалительные процессы вносят свой вклад в патологии всех самых распространённых возрастных заболеваний.

Большинство образующихся поперечных сшивок быстро разрушаются, и их роль, вероятно, заметна лишь при нарушении метаболизма, например при ожирении или сахарном диабете 2-го типа.

На данный момент считается, что главная проблема, ведущая к возрастному ухудшению эластичности кожи и жёсткости сосудов, связана с одним конкретным типом поперечных сшивок, образованных одним типом AGE – молекулой глюкозепаном (glucosepane).

Исследования показывают, что глюкозепан образует подавляющее большинство поперечных сшивок в теле пожилого человека – столь крепких, что организм просто не имеет естественных механизмов их разрушения.

Поскольку речь идёт лишь об одной молекуле, всё, что нужно, чтобы значительно уменьшить её вклад в старение – одно достаточно эффективное средство, способное это соединение разрушить. Целевой рынок лекарства – более половины человеческой популяции (почти все, старше 30 лет).

Однако широкое сообщество исследователей не проявляет интереса к этой задаче, виной чему служит недостаток инструментов для работы с глюкозепаном.

Любая исследовательская группа, берущаяся за эту проблему, должна будет начинать с нуля, а это значит, что почти все, кто нашли время над ней подумать, в итоге выбирали другие, более доступные для решения проблемы. Такая ситуация требует филантропии, чтобы дело сдвинулось с мёртвой точки.

Единственным значительным источником финансирования исследований глюкозепана за последние несколько лет был SENS Research Foundation благодаря таким филантропам, как Джейсон Хоуп, а также поддержке нашего сообщества.

Тем не менее, поскольку описанная выше проблема слишком частная, на мой взгляд, более вероятно, что первой финансовую поддержку получит другая SENS-технология, известная как очистка стареющих клеток (senescent cell clearance).

Этот метод в данный момент разрабатывается в Oisin Biotechnology, и после него намечается конкуренция за финансирование от SENS между проектом по разрушению глюкозепана и терапией по удалению транстиретинового амилоида с проектом по восстановлению митохондриальной ДНК, стартовавшему пару лет назад.

Однако, моё понимание последних тенденций немного отстало от современности, поэтому недавно я поговорил с несколькими людьми, занятыми в данной области.

Моими собеседниками стали Обри де Грей (SENS), Дэвид Шпигель (Йель) и Уильям Бейнс, который сотрудничает с огромным числом исследователей в различных сферах, в том числе в обсуждаемой. Ниже схематично изложен результат этих бесед.

Получение глюкозепана – большой шаг вперёд

Лаборатория Дэвида Шпигеля разработала в 2015 году надёжный способ получения глюкозепана.

Это важное событие, поскольку люди, раннее не имевшие возможности принимать участие в этой области исследований, теперь могут начать собственные исследовательские проекты.

Это также гарантирует, по крайней мере в ближайшем будущем, единообразие в том, что понимается под глюкозепаном и его молекулярной структурой.

Полного консенсуса по глюкозепану до сих не достигнуто

Тот факт, что именно глюкозепан ответственен за большую часть опасных сшивок всё чаще и чаще подвергается сомнению. Однако согласно нынешним данным, борьба с глюкозепаном в качестве основной цели оправдана. Дэвид Шпигель оптимистичен на этот счёт и полагает, что подходящее средство неизбежно будет найдено.

Обри де Грей, однако, более осторожен в своих оценках, тогда как Уильям Бейнс и вовсе разочарован плохим качеством прошлых исследований. Разумеется, после победы над глюкозепаном сомнения разрешатся в ту или иную сторону, но пока это вопрос будущего.

Фонд SENS сейчас спонсирует совместные исследования Джонатана Кларка в Babraham Institute, направленные на более точное выяснение роли глюкозепана, подтверждение современных представлений о его структуре (принципиально знать не только состав, но и пространственную организацию молекулы, определяющую её свойства) и поиск других возможных молекул ответственных за образование устойчивых поперечных сшивок, ведущих к патологиям.

Кандидат в лекарство все ещё не найден

На данный момент не существует даже приблизительной идеи как найти необходимый препарат среди огромного каталога существующих и разрабатываемых лекарств. Отсутствие идеи вытекает из отсутствия исследований по изучению организации похожих молекул в фармакологии.

Подбор подходящего препарата – главное препятствие, лежащее на пути создания компании, которая подведёт черту в борьбе с глюкозепаном. Работа по тестированию препарата куда проще, чем поиск подходящего кандидата. Для анализа его эффективности достаточно организовать тестирование уровней глюкозепана до и после лечения.

Один из стандартных подходов здесь – использование в качестве маркеров введённые в иммунную системуантитела, взаимодействующие с глюкозепаном. 

Вероятнее всего подходящий кандидат появится в процессе изучения бактерий

Лаборатория Шпигеля использует тот же подход, что применяется в исследовательской программе LysoSENS. Его суть заключается в том, что среди бактерий ищутся ферменты, которые могут эффективно разрушать глюкозепан.

Эти ферменты точно существуют хотя бы потому, что наши кладбища едва ли можно назвать складом липкого сахара.

Тот факт, что исследования LysoSENS в этом направления велись десять лет, прежде чем они нашли первых претендентов на искомый фермент и получили финансовую поддержку от Human Rejuvenation Technologies, может показаться обескураживающим.

Однако лишь в последние несколько лет был достигнут значительный прогресс в выращивании бактерий, и, таким образом, у исследователей сейчас появилось преимущество, недоступное раннее проекту LysoSENS.

Одной из открытых проблем до сих пор был тот факт, что 99% всех видов бактерий не могли быть выращены в лабораторных условиях. Однако после относительно простого технологического прорыва положение вещей изменилось. Все, что до сих пор было достигнуто учёными, было получено в результате изучения лишь 1% видов бактерий, теперь же все они могут быть подвергнуты регулярным исследованиям, таким образом пространство для работы увеличилось в сотню раз.

Сотрудники лаборатории Шпигеля уже выделили и научились выращивать отдельные виды бактерий, которые, вероятно, могут поглощать глюкозепан. Дэвид Шпигель считает, что при текущем уровне финансирования для выяснения механизма поглощения понадобится около двух лет.

Возможно, для поглощения достаточно присутствия простого фермента, возможно, процесс более сложен.

Если дело в одном ферменте, тогда он довольно быстро может стать искомым препаратом, если нет, тогда придётся исследовать большее число бактерий, среди которых найдётся более подходящий кандидат.

Эта работа может продвигаться быстрее, если будет увеличено финансирование, поскольку исследования по разным бактериям могут вестись параллельно большим числом исследователей. Однако поиск финансирования в этой сфере – сам по себе является проблемой.

Отмечу, что я опускаю трудности, которые возникнут при извлечении нужных ферментов из бактерий и производства на их основе лекарства. Довольно вероятно возникновение нежелательных эффектов, например, негативной реакции иммунной системы.

Эта проблема не может быть решена простым помещением нужных препаратов в защитную капсулу, поскольку предполагается попадание её содержимого в межклеточное пространство. Список можно продолжить.

Но все эти препятствия выглядят преодолимыми, дополнительная работа потребует применения новых технологий и подходов, которые могут прийти из других областей науки.

Две модели будущей коммерциализации

Начиная с этой точки возможны два пути коммерческого развития. Первый состоит в том, чтобы найти готового на риск инвестора, который вложит 2 миллиона долларов и будет терпеливо ждать два года, пока Дэвид Шпигель, Уильям Бейнс и Джонатан Кларк закончат свою работу.

Такой сценарий реализуется во многих областях исследований, но он требует хороших связей и толстого кошелька.

Именно поэтому подобного сорта договоры обычно заключаются с фармацевтическими компаниями, как это, например, произошло с разработкой transthyretin amyloid clearance therapy CPHPC

Второй путь – подбодрить исследователей и поддерживать их, как мы можем, с помощью наших пожертвований, возможно, несколько лет, пока не будет найден подходящий фермент.

Когда дело вплотную подойдёт к тестированию препарата на крысах и мышах, можно организовать стартап на основе посевного финансирования.

Такой сценарий намного проще в нашем сообществе – если Oisin Biotechnology удалось получить финансирование от фонда SENS, компания по разработке терапии против глюкозепана может сделать то же самое через пару лет.

Перевод выполнил Эл Мехтиев, группа SENS Volunteers

Подробнее по теме:

SENS – стратегия достижения пренебрежимого старения инженерными методами

Источник: https://xn--b1aaakaba9b1aeojjo1b6af.xn--p1ai/ru/mob/2-uncategorised/1078-teoriya-perekrjostnykh-sshivok

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.