HLA-гены и болезни человека

Что такое HLA и зачем нужно типирование по HLA

HLA-гены и болезни человека

Взаимозаменяемость однотипных тканей разных людей называется гистосовместимостью (от греч. hystos — ткань).

Гистосовместимость важна в первую очередь для пересадки органов и тканей другому человеку. Простейший пример — переливание крови, для которого нужно совпадение донора крови и реципиента (получателя) по системе AB0 и резус-фактору.

Первоначально (в 1950-е годы) для пересадки органов ориентировались только на совместимость по эритроцитарным антигенам АВ0 и Rh. Это несколько улучшало выживаемость, но все равно давало слабые результаты.

Перед учеными встала задача придумать что-то более действенное.

Что такое MHC и HLA

Чтобы избежать отторжения пересаженной ткани, органа или даже красного костного мозга, ученые стали разрабатывать систему генетического сходства у позвоночных животных и человека. Она получила общее название — Главный комплекс гистосовместимости (англ. MHC, Major Histocompatibility Complex).

Обратите внимание, что MHC является главным комплексом гистосовместимости, то есть он не единственный! Есть и другие системы, значимые для трансплантологии. Но в медвузах их практически не изучают.

Поскольку реакции отторжения осуществляются иммунной системой, то Главный комплекс гистосовместимости напрямую связан с клетками имунной системы, то есть с лейкоцитами.

У человека главный комплекс гистосовместимости исторически называется Человеческим лейкоцитарным антигеном (обычно везде используется английское сокращение — HLA, от Human Leucocyte Antigen) и кодируется генами, расположенными в 6-й хромосоме.

Напомню, что антигеном называется химическое соединение (обычно белковой природы), которое способно вызывать реакцию иммунной системы (образование антител и др.), ранее я уже более подробно писал об антигенах и антителах.

Система HLA представляет собой индивидуальный набор различного типа белковых молекул, находящихся на поверхности клеток. Набор антигенов (HLA-статус) уникален для каждого человека.

К первому классу МНС относятся молекулы типов HLA-A, -B и -C. Антигены первого класса системы HLA находятся на поверхности ЛЮБЫХ клеток. Для гена HLA-А известны около 60 вариантов, для HLA-B — 136, а для гена HLA-С — 38 разновидностей.

Расположение генов HLA в 6 хромосоме.
Источник рисунка: http://ru.wikipedia.org/wiki/Человеческий_лейкоцитарный_антиген

Представителями МНС второго класса являются HLA-DQ, -DP и -DR. Антигены второго класса системы HLA находятся на поверхности только некоторых клеток ИМУННОЙ системы (в основном это лимфоциты и макрофаги). Для транплантации ключевое значение имеет полная совместимость по HLA-DR (по другим HLA-антигенам отсутствие совместимости менее значимо).

HLA-типирование

Из школьной биологии надо помнить, что каждый белок в организме кодируется каким-либо геном в хромосомах, поэтому каждому белку-антигену системы HLA соответствует свой ген в геноме (наборе всех генов организма).

HLA-типирование — это выявление разновидностей HLA у обследуемого. У нас есть 2 способа определения (типирования) интересующих нас антигенов HLA:

1) с помощью стандартных антител по их реакции «антиген-антитело» (серологический метод, от лат. serum — сыворотка). С помощью серологического метода мы ищем белок-антиген HLA. HLA-антигены I класса для удобства определяют на поверхности Т-лимфоцитов, II класса — на поверхности В-лимфоцитов (лимфоцитотоксический тест).

Схематическое изображение антигенов, антител и их реакции.
Источник рисунка: http://evolbiol.ru/lamarck3.htm

Серологический метод имеет много недостатков:

  • нужна кровь обследуемого человека для выделения лимфоцитов,
  • некоторые гены неактивны и не имеют соответствующих белков,
  • возможны перекрестные реакции с похожими антигенами,
  • искомые HLA-антигены могут быть в слишком низкой концентрации в организме или же слабо реагировать с антителами.

2) с помощью молекулярно-генетического метода — ПЦР (полимеразной цепной реакции). Мы ищем участок ДНК, который кодирует нужный нам антиген HLA. Для этого метода годится любая клетка организма, имеющая ядро. Зачастую достаточно взять соскоб со слизистой оболочки рта.

Наиболее точным является именно второй метод — ПЦР (оказалось, что некоторые гены системы HLA можно выявить только молекулярно-генетическим методом). HLA-типирование одной пары генов стоит 1-2 тыс. рос. рублей. При это сравнивают имеющийся вариант гена у пациента с контрольным вариантом этого гена в лаборатории.

Ответ может быть положительным (совпадение найдено, гены идентичны) или отрицательным (гены разные). Для точного выяснения номера аллельного варианта обследуемого гена может понадобиться перебрать все возможные варианты (если помните, то для HLA-B их 136).

Однако на практике никто не проверяет все аллельные варианты интересующего гена, достаточно подтвердить наличие или отсутствие только одного или нескольких наиболее значимых.

Итак, молекулярная система HLA (Human Leucocyte Antigens) кодируется в ДНК короткого плеча 6-й хромосомы. Там находится информация о белках, расположенных на клеточных мембранах и предназначенных для распознавания своих и чужеродных (микробных, вирусных и др.

) антигенов и для координации клеток иммуннитета. Таким образом, чем больше сходства между двумя людьми по системе HLA, тем больше вероятность долгосрочного успеха при пересадке органа или ткани (идеальный случай — пересадка от однояйцевого близнеца).

Однако изначальный биологический смысл системы MHC (HLA) состоит не в иммунологическом отторжении пересаженных органов, а заключается в обеспечении передачи белковых антигенов для распознавания различными разновидностями Т-лимфоцитов, ответственных за поддержание всех видов иммунитета. Определение HLA-варианта называется типированием.

 
В каких случаях проводят HLA-типирование?

Это обследование не является рутинным (массовым) и выполняется для диагностики только в сложных случаях:

  • оценка риска развития ряда заболеваний с известной генетической предрасположенностью,
  • выяснение причин бесплодия, невынашивания беременности (привычных выкидышей), иммунологической несовместимости.

HLA-B27

Типирование на HLA-B27 является, пожалуй, самым известным из всех. Этот антиген относится к MHC-I (молекулам главного комплекса гистосовместимости 1-го класса), то есть находится на поверхности всех клеток.

Согласно одной из теорий, молекула HLA–B27 хранит на себе и передает T-лифоцитам микробные пептиды (белковые микрочастицы), вызывающие артрит (воспаление суставов), что приводит к аутоиммунному ответу.

Молекула В27 способна участвовать в аутоиммунном процессе, направленном против собственных тканей организма, богатых коллагеном или протеогликанами (соединение белков с углеводами). Аутоиммунный процесс запускается бактериальной инфекцией. Наиболее частые бактериальные возбудители таковы:

  • клебсиелла пневмонии,
  • бактерии кишечной группы: сальмонелла, иерсиния, шигелла,
  • хламидия (Chlamidia trachomatis).

У здоровых европейцев антиген HLA-B27 встречается всего в 8% случаев. Однако его наличие резко увеличивает (до 20-30%) шансы заболеть ассиметричным олигоартритом (воспаление нескольких суставов) и (или) получить поражение крестцово-подвздошного сочленения (воспаление соединения между крестцом и тазовыми костями).

Установлено, что HLA-B27 встречается:

  • у больных анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева) в 90-95% случаев (это воспаление межпозвонковых суставов с последующим сращением позвонков),
  • при реактивных (вторичных) артритах в 36-100% (аутоиммунно-аллергическое воспаление суставов после некоторых мочеполовых и кишечных инфекций),
  • при болезни (синдроме) Рейтера в 70-85% (является разновидностью реактивного артрита и проявляется триадой, состоящей из артрита + воспаления мочевыводящего канала + воспаления слизистой оболочки глаз),
  • при псориатическом артрите в 54% (артрит при псориазе),
  • при энтеропатических артритах в 50% (артриты, связанные с поражением кишечника).

Если антиген HLA-B27 не обнаружен, болезнь Бехтерева и синдром Рейтера маловероятны, но в сложных случаях полностью исключить их все равно нельзя.

Если же у вас присутствует HLA-B27, советую вовремя лечить бактериальные кишечные инфекции и избегать половых инфекций (особенно хламидиоза), иначе с высокой вероятностью придется стать пациентом ревматолога и лечить воспаление суставов.

HLA-типирование для оценки риска сахарного диабета

Определенные разновидности HLA-антигенов чаще остальных встречаются у больных сахарным диабетом, а другие HLA-антигены — реже.

Ученые пришли к выводу, что некоторые аллели (варианты одного гена) могут обладать провоцирующим или защитным действием при сахарном диабете.

Например, наличие B8 или B15 в генотипе по отдельности увеличивает риск диабета в 2-3 раза, а совместно — в 10 раз. Присутствие определенных разновидностей генов может увеличивать риск заболевания сахарным диабетом 1 типа с 0,4% до 6-8%.

Счастливые носители B7 болеют диабетом в 14,5 раз реже тех людей, у которых B7 отсутствует. «Защитные» аллели в генотипе также способствуют более мягкому течению болезни в случае, если диабет все-таки разовьется (например, DQB*0602 у 6% больных СД 1 типа).

Правила наименования генов в системе HLA:
HLA-ген*{аллельная группа}:{специфический HLA-белок}:{показывает похожие замены в ДНК в кодирующем регионе}:{показывает отличия в некодирующем регионе}{буква N отражает изменения в экспрессии гена}.

Экспрессия гена — это процесс использования генетической информации, при котором информация из ДНК превращается в РНК или белок.

HLA-типирование позволяет установить риск развития сахарного диабета 1 типа. Наиболее информативны антигены HLA II класса: DR3/DR4 и DQ. У 50% больных СД I типа обнаружены HLA-антигены DR4, DQB*0302 и/или DR3, DQB*0201. При этом риск развития болезни возрастает многократно.

 
(дополнение от 30 мая 2015)

HLA-антигены и невынашивание беременности

Источник: http://www.HappyDoctor.ru/info/1650

Целиакия

HLA-гены и болезни человека

С направлением гастроэнтеролога, гепатолога и других специалистов (см. в разделе “цены”) анализ оплачивается государством. Образец для проведения анализа можете сдать у нас (образец слюны), или у наших партнёров – Центральной лаборатории (образец крови)

В рамках анализа на изключения риска на целиакию в лаборатории GenEra анализируются следующие позиции в геноме:

  • NM_002122(DQA1), c.83-331 (полоное секвенирование 2. екзона гена)
  • NM_002123(DQB1), c.110-379 (полоное секвенирование 2. екзона гена)

Что такое целиакия?

Целиакия – это аутоиммунное (заболевание, при котором иммунная система человека начинает нападать на различные ткани собственного организма) заболевание тонкого кишечника, которое у имеющих определенные генетические особенности людей может развиться в любом возрасте.

Симптомами целиакии являются диарея, усталость, урчанье в животе и его вздутие и т.д., но болезнь может протекать и при отсутствии симптомов. Целиакию вызывает реакция на встречающийся в пшенице глиадин, который является глютеновым белком. Подобные белки встречаются также в ячмене и ржи. Единственным эффективным средством лечения является безглютеновая диета.

Значение генов при развитии целиакии.

HLA, или человеческие лейкоцитарные антигены – это группа генов, расположенных в коротком плече 6-ой хромосомы.

Их продуктами являются белки, которые принимают активное участие в различных реакциях иммунной системы.

Это белки, которые находятся на клетках нашей иммунной системы, а потому могут непосредственно влиять на реакцию иммунной системы на чужеродные для нашего организма или неопознанные вещества.

В развитии целиакии большое значение имеет взаимодействие между вызывающими целиакию генами и окружающей средой.

Результаты многих исследований показывают, что для развития данной болезни человек должен быть носителем двух вариантов генов HLA – HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8.

Наиболее важным фактором окружающей среды, несомненно, является употребление в пищу содержащих глютен пищевых продуктов. У страдающих целиакией пациентов:

  • тест на один или оба варианта генов в 97% случаев является положительным;
  • тест на варианты генов DQ2.5 в 90% случаев является положительным;
  • тест на варианты генов DQ8 является положительным менее чем в 10% случаев;

Однако, даже если у человека констатированы эти так называемые «гены целиакии» (или, точнее было бы сказать, “варианты генов”), это не значит, что он обязательно заболеет целиакией. Это лишь указывает на то, что у данного человека повышенный риск заболеть целиакии.

Если у человека нет этих вариантов генов, возможность в течение жизни заболеть целиакией очень и очень мала.

Кому рекомендуется провести ДНК-тест риска возникновения целиакии?

  • Людям, которые уже соблюдают безглютеновую диету. В отличие от результата анализа на антитела и биопсии, генетический тест точен даже тогда, когда человек соблюдает безглютеновую диету.

  • Людям, которым не сделана биопсия тонкого кишечника, но которые длительное время соблюдали безглютеновую диету. Положительный результат генетического теста чуть повышает вероятность того, что симптомы, из-за которых соблюдается безглютеновая диета, вызваны целиакией, но не подтвердил бы диагноз. Единственным способом подтвердить диагноз целиакии является отказ от диеты и последующее проведение биопсии тонкого кишечника, что, при длительном соблюдении диеты, лучше делать под надзорон специалиста. В свою очередь, отрицательный тест не исключил бы диагноз болезни на 100%, но диагноз целиакии был бы малодостоверным. Рекомендуется рассмотрение других диагнозов.
  • Родственникам больных целиакией. Если у Вас есть страдающий целиакией кровный родственник, вероятность того, что Вы тоже заболеете в течение своей жизни, составляет 1:22.

    Если же это родственник второй степени, эта вероятность для Вас составляет 1:39*. Родственники, у которых обнаружены варианты вызывающих целиакию генов, должны регулярно проверять уровень антител, даже если у них нет симптомов заболевания целиакией.

    Регулярное наблюдение поможет диагностировать целиакию как можно раньше.

  • Пациентам с неясными результатами биопсии тонкого кишечника. Если результаты биопсии не ясны, но пациент является DQ2- и/или DQ8-отрицательным, то диагноз целиакии с большой долей вероятностью может быть исключен.

Описание ДНК-теста риска возникновения целиакии и интерпретация результатов

В мире распространено несколько вариантов теста на целиакию, которые различаются между собой методологически и точностью обнаружения вариантов генов.

Мы предлагаем вариант обнаружения генов HLA методом секвенирования. секвенирование – это золотой стандарт молекульярной биологии и является самым точным анализом, особенно для такого сложного региона генома, как HLA.

Во время проведения этого теста будет получена информация о том, есть ли у человека варианты генов, которые могут увеличить риск заболевания этой болезнью.

Какой образец годен для проведения анализа?

Для проведения теста нам нужен образец ДНК. Взятие образца абсолютно безвредная процедура. В качестве образца берётся мазок со слизистой поверхности рта – так называемый «образец слюны», что особо приветствуется детьми и их родителями. Если образец слюны не доступен, то выделить ДНК мы можем также из образца крови.

Интерпретация теста HLA-DQ2 и DQ8.

HLA-DQ2 и DQ8 являются белками, состоящими из двух цепей – альфа- и бета-цепей. Эти цепи кодируют два гена – ген DQA1 создает альфа-цепь молекулы DQ, а ген DQB1 создает бета-цепь молекулы DQ. Существует очень много вариантов этих генов, которые разнообразно комбинируются между собой, и результатом этих разнообразных комбинаций вариантов могут стать варианты генов DQ2 и DQ8.

Молекулу DQ2 создают следующие комбинации вариантов генов DQA1 и DQB1:

  • DQ2.2 – DQA1*0201 + DQB1*0202 (небольшой % связан с целиакией)
  • DQ2.3 – DQA1*0303 + DQB1*0202 (редко встречающийся вариант, описание связи с целиакией отсутствует)
  • DQ2.5 – DQA1*0501 + DQB1*0201 (фактор риска возникновения целиакии)

Молекулу DQ8 создают следующие комбинации вариантов генов DQA1 и DQB1:

  • DQ8.1 – DQA1*0301 + DQB1*0302 (есть связь с целиакией)
  • DQ8.1v – DQA1*0302 + DQB1*0302 (есть связь с целиакией)
  • DQ8.4 – DQA1*0401 + DQB1*0302 (редко встречающийся вариант, описание связи с целиакией отсутствует)
  • DQ8.

    5 – DQA1*0503 + DQB1*0302 (редко встречающийся вариант, описание связи с целиакией отсутствует)

Если у пациента обнаружены комбинации вариантов генов, которые свидетельствуют об антигенах DQ2.5 или DQ8, это означает, что у данного пациента имеется повышенный риск заболевания целиакией.

Если же комбинации вариантов, связанных с антигенами DQ2.5 и DQ8 отсутствуют, то диагноз целиакии маловероятен.

Конфиденциальность и этические принципы

Результаты анализа являются строго конфиденциальными. Они будут отправлены только назначившему тест лечащему врачу или пациенту. По результатам анализа ДНК пациент может проконсультироваться со своим врачом. С образцом конкретного пациента будет проведен только назначенный тест, для других целей он не будет использоваться ни при каких обстоятельствах.

Для посещения нашей лаборатории и сдачи образцов для выполнения какого-либо анализа, просьба звонить по тел. +371 26267833 или писать на эл. почту info@genera.lv с указанием интересующего вас анализа; имени, фамилии и года рождения человека, которому необходим анализ; желаемых даты и времени посещения лаборатории; номера контактного телефона.

*Данные Чикагского Центра исследования целиакии

Полезная информация: www.dzivebezglutena.lv, www.celiakija.org.lv

фото: www.pexels.com

Источник: http://genera.lv/ru/dns-testi/mediciniskie-testi/gastroenterologija-hepatologija/celiakija

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.