Фармакокинетика у новорожденного

Фармакокинетика лекарственных препаратов в организме плода

Фармакокинетика у новорожденного

Большая часть ферментов, определяющих возможность метаболизма лекарственных средств в печени и их элиминации, также проявляет низкую активность к моменту рождения ребенка.

Ферменты так называемой I фазы метаболической реакции, зависящие от цитохрома Р-450, достигают уровня, характерного для взрослых, к концу первой недели жизни. Ферменты II фазы реакции достигают этого уровня в более поздние сроки.

Ацетилирование является низким в течение первых 4 недель жизни ребенка; конъюгация с глюкуроновой кислотой недостаточно активна к концу 2-го месяца, а конъюгация с глутатионом и аминокислотами достигает уровня взрослых к концу 3-го месяца жизни ребенка.

Одни и те же лекарственные вещества, например сульфаниламиды, ацетилируются в основном в первые дни жизни ребенка. Их глюкуронизация наблюдается значительно позже.

Примером проявления токсического действия лекарственных средств на плод и новорожденного вследствие их низкого уровня метаболизма в печени является так называемый серый синдром, возникающий при использовании левомицетина в конце беременности.

Если у взрослых период полуэлиминации левомицетина равен 4 ч, то у новорожденных этот период составляет 24 ч.

При введении новорожденным левомицетина в среднетерапевтических дозировках, назначаемых взрослым, токсическая концентрация препарата в крови новорожденного, равная приблизительно 100 мкг/мл, может сохраняться на протяжении 4—6 дней [Gladtke Е., 1981].

Так как у новорожденных отмечается сниженная концентрация белка в сыворотке крови, а также имеется сниженная по сравнению со взрослыми способность лекарственных средств связываться с белками сыворотки крови, у них нередко возникает опасность появления гипербилирубинемии. Наряду с левомицетином такие препараты, как сульфаниламиды, салицилаты, кофеин, бензоаты и дифенин, могут также вытеснять билирубин из его соединения с альбумином, в результате чего желтуха новорожденных может развиваться и при относительно низких концентрациях этих веществ в крови новорожденных.

Исследования фармакокинетики у новорожденных свидетельствуют о том, что у них отмечается низкая способность осуществлять окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов. Это, в частности, установлено при введении теофиллина недоношенным новорожденным.

При этом в моче у них определяли только неизмененный теофиллин, что свидетельствовало об отсутствии окислительного метаболизма этого препарата [Alridge A. et al., 1979].

Можно предположить, что снижение окислительной ферментативной активности печени новорожденных объясняется конкуренцией между лекарственными средствами и эндогенными субстратами, в первую очередь стероидами, содержащимися в высоких концентрациях в сыворотке крови матери перед рождением ребенка.

Хотя большинство лекарственных средств, подвергающихся окислению, имеют у новорожденных более длительный период полуэлиминации, известны случаи, свидетельствующие о том, что этот процесс не закономерный.

Многие процессы, определяющие степень выведения лекарственных средств из организма, у новорожденных протекают менее активно, чем у детей старших возрастных групп.

Так, клиренс инулина, определяющий уровень гломерулярной фильтрации, составляет у новорожденных приблизительно 1 мл/(мин-кг), в то время как у детей в возрасте четырех недель он равен 3,5 мл/(мин-кг).

Клиренс парааминогиппуровой кислоты, определяющий уровень секреции в канальцах почек, составляет у новорожденных 2 мл/(мин-кг) и достигает уровня взрослого человека (14 мл/мин-кг) через 7 нед после родов [Gladtke Е., 1981].

Это определяет возможность задержки экскреции некоторых лекарственных средств, выводящихся преимущественно почками (бензилпенициллина и его производных и др.).

В настоящее время предпринимаются отдельные попытки определить концентрацию лекарственных средств в сыворотке крови плода. Так, D. F. Andersson и соавт.

(1980) предложили это сделать расчетным методом при условии, если известен объем распределения лекарственного препарата у плода, плацентарный клиренс и клиренс из организма плода.

Таким образом, фармакокинетика лекарственных средств в организме плода и новорожденного качественно и количественно отличается от их всасывания, распределения, метаболизма и экскреции в организме беременной.

На биотрансформацию лекарственных веществ в организме плода существенное влияние оказывают эндокринные факторы и факторы внешней среды. Определенная роль принадлежит также активности различных ферментных систем плода, зависящей от сроков антенатального развития. Печень плода человека содержит ферменты, окисляющие лекарственные средства уже на 12—14-й неделе беременности.

Компоненты микросомальной цепи транспорта электронов (цитохрома Р-450) составляют в печени плода 20—80% от уровня взрослых. Эта система способна окислять лекарственные вещества и эндогенные субстраты in vitro [Rane A., Tomson G., 1980; Pelkonen O., 1983].

Гладкий эндоплазматический ретикулум гепатоцитов, в котором сосредоточено большинство ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, начинает функционировать еще до середины беременности, и поэтому субстратный метаболизм в печени плода для многих лекарственных средств может быть выявлен в ранние сроки беременности [Birkett D. J., Grygiel J. Л., 1981].

Способность к метаболизму лекарственных средств в печени плода, в частности к их окислению, проявляется в конце периода эмбриогенеза (на б—7-й неделях беременности; постоянного уровня она достигает на 12—14-й неделях беременности).

В печени плода каждый компонент микросомальной цепи транспорта электронов цитохрома Р-450 содержится в пределах 1/5—4/5 от уровня, наблюдающегося у взрослых людей, и каждый из них является активным при окислении как экзогенных (в том числе лекарственных), так и эндогенных субстратов [Rollins D. Е. et al., 1979].

Активность электронов цитохрома Р-450 монооксигеназы и N-АДРН-цитохром-С-редуктазы в печени плода ниже, чем у взрослых [Rosen Т., Schimmel М. S., 1983]. Ткани печени плода могут осуществлять многие метаболические функции по отношению к лекарственным средствам, включая окисление, восстановление и реакцию конъюгации с различными стероидоподобными соединениями.

Интересен тот факт,- что различные пути конъюгации лекарственных средств могут изменяться в период внутриутробного развития. Это подтверждают данные, полученные A. Rane, G.

Tomson (1980), свидетельствующие о том, что в изолированных гепатоцитах плода человека содержатся ферменты, способные осуществлять конъюгацию ацетаминофена с глутатионом (что демонстрирует окислительный метаболизм) и с серной кислотой. В то же время отсутствуют ферменты, способные осуществлять взаимодействие с глюкуроновой кислотой.

У взрослых данный препарат преимущественно метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Превалирование у плода сульфатной конъюгации объясняется, вероятно, гормональными изменениями в пренатальном периоде [Rane A., Tomson G., 1980].

Однако метаболизм ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств, с учетом системы цитохрома Р-450 лимитирован. Конъюгация с глюкуроновой кислотой является низкой или вообще отсутствует. В то же время конъюгация с глицином и с серной кислотой развита хорошо.

По-видимому, эти реакции являются специфическими для эндогенных субстратов внутриутробного развития плода, но не для лекарственных средств. Экзогенные субстраты с высокой степенью сродства блокируют центры окисления — восстановления и конъюгации ксенобиотиков.

Вместе с тем следует подчеркнуть низкую метаболическую активность печени плода в отношении ряда лекарственных средств, причем эта особенность сохраняется и в постнатальный период жизни ребенка. Так, установлена низкая способность печени плода к окислению антидиабетических сульфаниламидов, низкая активность глюкуронилтрансферазы (метаболизм левомицетина и др.

), ацетилаз (метаболизм сульфаниламидов, изониазида и др.). Низкая степень конъюгации с глюкуроновой кислотой, обеспечивающей гидрофильность лекарственных средств и их выведение с мочой, характерна для первых 2 мес жизни ребенка. Например, период полуэлиминации толбутамида составляет от 4 до 8 ч у взрослого человека и до 40 ч у ребенка в возрасте 1 мес [Kaemmerle А. Р.

, 1980].

Page 3

В таблице 1 представлены данные о метаболизирующей активности печени плода по отношению к ряду лекарственных средств.

Таблица 1. Метаболизирующая активность печени плода по отношению к лекарственным препаратам [по D. J. Birkett, J. J. Grygiel, 1981]

Лекарственный препаратРеакцияМетаболизирующая активность печени плода по отношению к взрослому человеку, %
АмидопиринОкисление N-деметилирование30
Этилморфина гидрохлорид»30-70
Диазепам»10
АнилинГидроксилирование30—160
Гексобарбитал»40
Конъюгация
МорфинКонъюгация с глюкуроновой кислотой10
ЛевомицетинКонъюгация с глюкуроновой кислотой10
СалицилатыКонъюгация с глицином30—80
Эстрогены, морфинКонъюгация с серной кислотойОбнаружена

Как следует из таблицы 1, некоторые лекарственные вещества метаболизируются в организме плода слабо.

Нельзя исключить способность плода окислять ряд соединений в промежуточные метаболиты — эпоксиды, которые могут обладать выраженным токсическим эффектом. В частности, до эпоксидных метаболитов окисляются в организме плода дифенин и талидомид [Pelkonen О., 1980].

Следует иметь в виду возможность индукции микросомальных ферментов печени плода при введении беременной ряда лекарственных средств, например фенобарбитала, усиливающего гидроксилирование и конъюгацию лекарственных средств с глюкуроновой кислотой. Систематическое введение дифенина беременным индуцирует собственный метаболизм в печени плода.

Характер метаболизма лекарственных препаратов в печени плода имеет определенные видовые различия. Так, например, у плода человека окисление лекарственных веществ катализируется микросомальной функцией печени, чего не наблюдается в большинстве случаев при экспериментах на животных.

Следовательно, результаты экспериментальных исследований на животных не могут быть использованы для объяснения биотрансформации лекарственных средств в организме плода человека.

Распределение и экскреция лекарственных средств в организме плода связаны с рециркуляцией их в амниотической жидкости.

В последнем триместре беременности наблюдается стабильный уровень обмена водной средой и растворимыми в ней веществами, включая лекарственные препараты, между плодом и амниотической жидкостью, что осуществляется путем заглатывания и почечной элиминацией плодом в околоплодные воды.

В этих условиях амниотическая жидкость представляет собой резервуар лекарственных препаратов; что может приводить к их кумуляции и в организме плода с возникновением токсического эффекта. Подобным образом оказывает токсическое влияние на плод хинидина сульфат [Witter F. R., 1981].

Следует отметить, что для фармакокинетики лекарственных средств в системе мать — плод метаболизм лекарственных средств в организме плода не имеет существенного значения. Однако особенности кровообращения плода влияют на количество лекарственного препарата, попадающего в системную фетальную циркуляцию.

Лекарственные средства выводятся из организма плода путем почечной экскреции в амниотическую жидкость, обратной диффузии через плаценту, фильтрации и всасывания через плодные оболочки [Kuemmerle Н. Р., 1980].

Существенным фактором, определяющим особенности фармакокинетики лекарственных средств в организме плода, является экскреторная функция почек, выводящих лекарственные средства и их метаболиты в амниотическую жидкость. Почки плода начинают функционировать на 9—12-й неделе беременности. К 35-й неделе беременности, т. е.

к завершению периода нефрогенеза, почасовой диурез плода составляет 17 мл, а к моменту родов — 28 мл. Гломерулярная фильтрация у плода в период с 28 по 35 неделю беременности быстро увеличивается, после чего остается на одном уровне вплоть до момента родов (рис. 8).

Изменение у плода уровня гломерулярной фильтрации в период с 28 по 35 неделю беременности отражает, по-видимому, процессы созревания имеющихся и появления новых нефронов. Судя по данным J. P. Guignard и соавт. (1979), развитие почечного кровотока у плода также претерпевает возрастные изменения. J. P.

Guignard (1982) обращает внимание на возможность эндогенного (ангиотензин II, простагландины) и экзогенного (в том числе лекарственных препаратов) влияния на гемодинамику в почках плода. Например, талазолин и индометацин оказывают сосудосуживающий эффект, что приводит к снижению почечной перфузии и гломерулярной фильтрации.

Возникающая при этом олигурия может способствовать задерживанию в организме других лекарственных средств, назначающихся одновременно с названными выше. Эти наблюдения указывают на необходимость осторожного применения аналогичных лекарственных препаратов в перинатальном периоде ввиду их возможного отрицательного действия на функцию почек плода и новорожденного.

Рис. 8. Гломерулярная фильтрация в зависимости от гестационного возраста плода по клиренсу инулина [по J. P. Guignard, 1982].

Стрелка — роды; клиренс инулина (мл/мин/м3)— ось абсцисс; гестационный возраст плода (в неделях)—ось ординат.

Источник: http://www.medical-enc.ru/plod/farmakokinetika-4.shtml

Особенности фармакокинетики у детей

Фармакокинетика у новорожденного

Существуют значительные различия в абсорбции, распределении и выведении лекарственных препаратов у детей и взрослых.

Абсорбция лекарств у детей

У новорождённых и младенцев препараты для приёма внутрь используют в жидкой форме.

Тем не менее приём не может быть гарантирован и абсорбция непредсказуема, поскольку на нее влияют эвакуация из желудка, кислотность, хорошая моторика и эффекты молока в желудке.

У новорождённых и младенцев с острыми заболеваниями лекарства вводят внутривенно для гарантированного достижения надёжной и адекватной концентрации в крови и тканях.

Необходимо избегать внутримышечных инъекций . насколько это возможно, поскольку у младенцев недостаточно мышечной массы для инъекции, всасывание вариабельно, уколы болезненны. Для некоторых препараты вводят ректально.

При этом лекарство лучше всасывается, однако эта форма введения препарата не популярна в Великобритании. Значительная системная абсорбция может происходить через кожу, особенно у недоношенных младенцев.

Иногда это можно использовать в терапевтических целях, однако является потенциальной причиной токсичности, например всасывание алкоголя и йода из очищающих растворов, наносимых на кожу во время процедур.

Маленьким детям трудно принимать таблетки. необходимы жидкие формы препаратов. Большинство из них не содержат глюкозы. Часто возникает проблема заставить ребёнка принять лекарство, особенно если оно имеет неприятный вкус. Приверженность (комплайанс) достигается при приёме препаратов один или два раза в день, и если соблюдаются простые режимы.

Распределение лекарств у детей

Вода составляет более значительную часть в теле новорождённых (80%), чем у детей более старшего возраста и взрослых (55%).

Препараты, которые распределяются во внеклеточной жидкости, требуют более высоких дозировок относительно массы тела у младенцев по сравнению с взрослыми.

Внеклеточная жидкость коррелирует с площадью поверхности тела, это используют, когда требуются точные дозировки препаратов, например цитотоксические агенты.

Для препаратов с высоким пределом безопасности дозировки рассчитывают на килограмм массы тела или на основании возраста с допущением, что ребёнок имеет средние параметры. Дозировки на основе веса не следует экстраполировать на детей более старшего возраста, поскольку доза будет чрезмерно высокой.

Выведение препаратов лекарств у детей

У новорождённых биотрансформация лекарственных препаратов снижена, поскольку микро-сомальные ферменты в печени еще незрелые.

Это приводит к удлинению периода полужизни лекарственных средств, метаболизирующихся в печени, например теофиллина.

Почечная экскреция снижена из-за низкого уровня гломерулярной фильтрации, который увеличивает время полужизни некоторых препаратов, например ванкомицина. В таких случаях необходимо проводить измерение концентрации препаратов в плазме.

Рекомендации по приёму лекарственных препаратов для детей. • Препараты для приёма внутрь младенцам и маленьким детям нужно вводить в жидкой форме. • Обычно назначают дозировки на килограмм массы тела, однако с учётом максимальной дозы.

• Внутримышечные препараты следует исключить, если возможно.

• Всегда проверяйте дозировку препарата по педиатрическому формуляру. • Для улучшения комплайанса следует использовать лекарственные формы, требующие минимального числа приёмов в день.

• Дозировки препаратов, вводимых внутривенно, могут быть подсчитаны неверно, поскольку они значительно варьируют у детей из-за разного роста и необходимости разведения препаратов, все дозировки и разведения должны проверять независимо друг от друга два специально обученных сотрудника.

Что такое фармакокинетика?

Фармакокинетика изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств.

Всасывание. На всасывание лекарств в ЖКТ оказывает влияние желудочная секреция соляной кислоты, секреция желчи, время опорожнения желудка, подвижность кишечника, микробная флора. Все эти показатели снижены у новорожденных, а также все они могут быть снижены или повышены у больного ребенка любого возраста.

Сниженная кислотность желудочного сока увеличивает биодоступность лекарств, разрушающихся соляной кислотой (например, пенициллин), и снижает биодоступность препаратов, являющихся слабыми кислотами (например, фенобарбитал). Сниженная секреция желчи снижает биодоступность липофильных лекарств (например, диазепам).

Снижение моторики желудка и кишечника увеличивает время, необходимое для достижения терапевтической концентрации препарата в крови при пероральном применении лекарств у детей младше 3 месяцев.

У детей первых месяцев жизни в кишечнике присутствуют ферменты, участвующие в метаболизме лекарств, что также является причиной сниженного всасывания препаратов.

При парентеральном введении лекарственных средств они всасываются по-разному, что обусловлено различиями в их химических характеристиках, особенностями всасывания в зависимости от места введения (внутримышечно или подкожно), различиями в мышечной массе у разных детей, а также некоторыми патологическими состояниями (например, нарушение микроциркуляции). Как правило, у детей стараются избегать внутримышечных инъекций, что связано с болезненностью такого пути введения и возможностью повреждения тканей, однако если это необходимо, лучше использовать водорастворимые препараты, так как они не преципитируют в месте инъекции.

Всасывание через кожу может быть повышено у новорожденных и детей первых месяцев жизни, так как роговой слой кожи у них тонкий, а соотношение поверхности тела и веса у них значительно больше, чем у старших детей и взрослых. Нарушение целостности кожных покровов (например, ссадины, экзема, ожоги) увеличивает всасывание препаратов через кожу у детей любого возраста.

Как правило, ректальный путь введения лекарств следует использовать лишь в случае экстренных ситуаций, когда нет возможности ввести препарат внутривенно (например, введение диазепама per rectum при эпилептическом статусе). Место расположения препарата в прямой кишке может влиять на его всасывание, что связано с особенностью венозной системы. Также у детей первых месяцев жизни может быть неудержание препарата.

Всасывание лекарств в легких (например, бета-агонисты при астме, сурфак-тант при болезни гиалиновых мембран) в меньшей степени зависит от физиологических параметров, и в большей — от техники введения препарата.

Распределение. Объем распределения лекарств у детей изменяется с возрастом из-за изменения в составе тела (особенно экстрацеллюлярного и общего водного пространства тела) и связывания с белками плазмы.

Детям раннего возраста требуются более высокие дозы (на килограмм массы тела) водорастворимых лекарств, поскольку вода составляет больший процент их массы тела (см. рис. 270-1). И наоборот, чтобы избежать токсических эффектов, с возрастом ребенку требуются более низкие дозы лекарств, что связано со снижением процента воды в составе тела.

Многие лекарства связываются с белками (альбумин, альфа-кислый гликопротеин, липопротеины); связывание с белками ограничивает распределение.

Минеральные вещества гибирована (увеличивается концентрация препарата и его эффект) путем совместного назначения лекарств.

Почки, легкие и кожа также играют роль в метаболизме некотрых лекарств, равно как и кишечные ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, у новорожденных. II фаза метаболизма значительно варьирует в зависимости от субстрата.

Созревание ферментов, ответственных за конъюгацию билирубина и ацетаминофена, происходит позже; ферменты, ответственные за конъюгацию морфина, полностью зрелые даже у недоношенных новорожденных.

Метаболиты лекарств выводятся в первую очередь печенью или почками. Выведение через почки зависит от связывания с белками плазмы, почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и канальцевой секреции, все эти показатели снижены в течение первых двух лет жизни.

Почечный минутный объем плазмы низкий при рождении (12 мл/мин) и достигает взрослого уровня (140 мл/ мин) к одному году.

Точно так же СКФ составляет от 2 до 4 мл/мин при рождении, ко 2—3-му дню увеличивается до уровня от 8 до 20 мл/мин и достигает взрослого уровня (120 мл/мин) к 3—5-му месяцу жизни.

Дозирование лекарственных средств

В связи с вышеуказанными факторами дозирование лекарственных средств у детей младше 12 лет всегда зависит от возраста, массы тела или того и другого вместе.

Такой подход практичен, однако не идеален; даже в однородной по возрасту и весу популяции потребность в лекарственном препарате может различаться в связи с различиями в созревании всасывания, метаболизма и выведения.

Таким образом, при практическом применении следует выбирать дозу препарата с учетом его концентрации в плазме крови. К сожалению, для большинства препаратов это невыполнимо.

Поделитесь закладкой с друзьями в соц сетях:

Особенности фармакокинетики лекарств у новорожденных

Внутривенное введение лекарств новорожденным сопряжено с техническими трудностями и потенциально опасно в связи с возможностью инфицирования, повреждения эндотелия сосудов гипертоническим раствором, нарушения функции гематоэнцефалического барьера и т.д.

Внутримышечное введение сопровождается более медленным поступлением вещества в кровь и более длительным его действием. Однако при нестабильной гемодинамике, нарушении микроциркуляции, особенно при токсикозах, дегидратации, расстройствах дыхания и сердечной деятельности, склереме, лекарство может задержаться на месте введения, создав в нем депо.

Поэтому при коматозных состояниях, обезвоживании, сердечно-сосудистых нарушениях лекарства должны вводиться внутривенно. Подкожное введение сопровождается в еще большей степени образованием депо, чем при внутримышечной инъекции. При пероральном приеме лекарственные вещества обладают наибольшей пресистемной элиминацией.

Антибиотики, как правило, имеют низкую биодоступность, медленно всасываются и часто вызывают желудочно-кишечные расстройства и дисбактериоз.

У новорожденных детей в плазме крови содержание белков и, в частности, альбумин ов, ниже, поэтому свободная фракция лекарственных веществ больше, чем у старших детей и взрослых. Многие лекарства могут вытеснять билирубин из связи с белком. Проницаемость гистогематических барьеров у новорожденных повышена. Все эти факторы повышают риск интоксикации.

Малая активность восстанавливающих ферментов в эритроцитах и наличие легкоокисляемого фетального гемоглобина приводят к тому, что ряд лекарств вызывает образование метгемоглобина и гемолиз у новорожденных.

В связи с высоким содержанием экстрацеллюлярной жидкости в организме новорожденных объем распределения высокополярных, ионизированных водорастворимых лекарственных веществ у них больше, а концентрация этих веществ меньше, чем у детей старшего возраста.

В связи с относительно меньшей жировой и мышечной массой у новорожденных объем распределения неполярных, неионизированных липидорастворимых лекарственных веществ у них меньше, а концентрация этих веществ в плазме крови больше, чем у старших детей и взрослых.

Элиминация лекарственных веществ у новорожденных замедлена. Во-первых, это объясняется тем, что лекарства у них меньше подвергаются биотрансформации, во-вторых, замедленной почечной экскрецией.

По сравнению с детьми более старшего возраста клубочковая фильтрация и канальцевая секреция у новорожденных замедлены.

По показателям клиренса эндогенного креатинина детей первых дней жизни можно приравнять к пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, что требует соответствующего изменения режима дозирования.

Источники: http://meduniver.com/Medical/profilaktika/farmakokinetika_lekarstv_u_detei.html, http://simptom-lechenie.ru/farmakokinetika.html, http://www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/part15/15-321.htm

Комментариев пока нет!

Источник: https://orebenkah.ru/obuchenie-detej/osobennosti-farmakokinetiki-u-detej.html

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.